Батько настільки був радий за нього і думав, що той піде по його стопам, але як виявилося пізніше, делла Франческа відмовиться і посвятить себе всього живопису. Як такого особистого життя в художника не було, не був одруженим, не мав дітей. На художній стиль який формувався у делла Франчески вплинула флорентійська живописна школа.
Уроки малюнків швидше за все майбутній художник міг брати в одного із майстрів Сієни. У 1439 році переїжджає до Флоренції, разом з Доменіко Венеціано створюють фрески у місцевій церкві. Про талановитість молодого художника дізнається Рим. На запрошення папи Миколая V приїздить делла Франческа. Розпочинає роботу з розписів Ватикану.
У 1451 році був взятий на служіння при герцогу Сіджізмондо Малатести. За зразком тогочасної моди молодий художник на замовлення герцога створює полотно із зображенням Малатеста та святого Сігізмунда. В Ареццо ним створюються фрески у церкві Святого Франциска. Провідне місце у художній творчості відводиться релігійній темі.
У рідному місті пише роботи місцевої знаті, а також біблійні сцени, наприклад «Страсті Господні», «Воскресіння Христа», вносить новаторство у живописний стиль, де відчуваються візантійські канони. У 1469 році запрошується в Урбіно герцогом Федеріко. Тут створюється яскраве полотно «Бичування Христа». На полотні зображені крім першої сторони, зображена інша – бесіда трьох чоловіків. Серед мистецтвознавців немає спільної думки щодо цього.
Після 1472 року зроблений подвійний «Портрет герцога Федеріго да Монтефельтро та герцогині Батісти Сфорца». Ще є одна картина «Урбінський диптих», з різними тлумаченнями (на думку одних портрет створювався після того, як герцог одружився, інших – картина замовлена Федеріго для увіковічення пам’яті своєї дружини).
Наступна робота містить перехід від одної тематики до іншої (релігійна і світська). Так в праці «Вівтар Монтефельтро» було зображено Федеріго, який кланяється перед Дівою Марією та дитям Ісусом. У художника виникли проблеми з втратою зору, тому залишивши живопис, почав займатися математикою. Він створює два трактати, котрі присвячує дослідженню такого феномену як перспектива в зображальному мистецтві.
У 1480-х роках став сліпим, але творчої діяльності не залишав. Останні роки свого життя провів у своєму рідному будинку. Ще перед своєю смертю написав заповіт брату та іншим родичам. Майстер-художник, живописець П’єро делла Франческа помирає у 1492 році. Поховання видатного митця звершили в абатстві Борго Сансельпокро.
Пегас